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Qualification et validation des autoclaves de laboratoire

En tant qu’opérateur, quand devez-vous qualifier votre autoclave de laboratoire et valider un procédé ?  À quoi faut-il veiller lors de cette opération ?

La nécessité de qualifier un autoclave et de valider le procédé de stérilisation se retrouve, entre autres, dans la  loi sur les médicaments, la loi sur les dispositifs médicaux, la loi sur les produits chimiques ainsi que dans le règlement sur la protection du génie biologique et génétique.

Ces lois et règlements font parfois référence à des directives, à des ordonnances ou des décisions de la Commission, à des lignes directrices et à des normes.

Le fait de renvoyer les règlements de l’UE juridiquement contraignants à des normes ou lignes directrices juridiquement non contraignantes telles que les lignes directrices UE-GxP pour

  • les bonnes pratiques de fabrication (Good Manufacturing Practice – GMP)
  • les bonnes pratiques cliniques (Good Clinical Practice – GCP)
  • les bonnes pratiques de laboratoire (Good Laboratory Practice – GLP)

permet de leur conférer un caractère de loi, et leur application est vérifiée et contrôlée périodiquement par des organismes gouvernementaux. L’objectif est d’assurer et de garantir une norme de qualité élevée et surtout uniforme. La distinction entre les différents règlements est illustrée dans le graphique suivant (figure 1).

Conformément aux directives EU-GxP, les installations et procédés qui sont directement impliqués dans le processus de fabrication de groupes de produits tels que les produits pharmaceutiques, les ingrédients actifs, les cosmétiques, les denrées alimentaires, les aliments pour animaux et les dispositifs médicaux et qui ont donc une influence sur la qualité des produits doivent être qualifiés et validés. Les exigences de la directive Principes de bonnes pratiques de laboratoire sont destinées aux laboratoires qui effectuent des études non cliniques sur des objets d’essai tels que les produits pharmaceutiques, les pesticides, les biocides, les cosmétiques, les produits pharmaceutiques vétérinaires, les additifs alimentaires, les additifs pour l’alimentation animale et les produits chimiques industriels. Les installations et les procédés utilisés pour inactiver les matériaux d’échantillonnage humains (fluides corporels, tissus, cultures cellulaires, etc.), les micro-organismes, les cultures cellulaires, les endoparasites – y compris leurs formes génétiquement modifiées – entrent également dans cette catégorie.

Une des exigences des Principes de bonnes pratiques de laboratoire est que l’équipement, y compris les systèmes informatiques validés utilisés pour recueillir, enregistrer et reproduire les données et pour contrôler les conditions environnementales pertinentes à l’essai, doit être de conception adaptée et de performance adéquate. Si votre autoclave est directement impliqué dans des études sur les groupes de produits mentionnés ci-dessus, son adéquation en termes de conception et de performance doit être prouvée.
Les autorités de surveillance définiront de manière plus détaillée les exigences de qualification et de validation, leur mise en œuvre et leur documentation en s’appuyant sur les normes et directives en vigueur, car les normes évoluent également dans une certaine mesure.

Qualification et validation

En tant qu’opérateur d’un autoclave impliqué dans votre processus de fabrication ou en tant qu’opérateur d’un laboratoire, vous êtes responsable de votre processus de fabrication et/ou des résultats et des conclusions de vos études. La qualification et la validation sont souvent effectuées avec l’aide d’un prestataire de services qualifié.

Étant donné que vous êtes le seul à pouvoir définir les exigences spécifiques à votre procédé, une étroite collaboration entre vos services spécialisés, le qualificateur/validateur et le fabricant de l’autoclave est nécessaire. Bien que les termes qualification et validation soient généralement mentionnés dans une même phrase ou même utilisés comme synonymes, leur signification cache des affirmations et des approches différentes. Le point commun entre les deux concepts est qu’ils astreignent à créer des documents conformes aux lignes directrices, qui contiennent la définition des tests individuels et la documentation des résultats des tests. Dans de nombreux cas, le plan de qualification/validation à formuler par écrit comprend également des protocoles qui sont utilisés pour documenter les résultats des tests au cours de l’exécution.

  • Qualification : Dans le cadre de la qualification d’une installation, il convient de prouver qu’une installation dotée de la technologie utilisée est adaptée à la tâche prévue, fonctionne parfaitement et donne des résultats qui répondent aux exigences. L’accent est donc mis sur l’installation (l’autoclave) et son fonctionnement correct.
  • Validation : L’objectif d’une validation de procédé est de prouver que le procédé est efficace et délivre de manière reproductible un produit (résultat) qui répond aux exigences de qualité requises. L’accent est donc mis sur le procédé lui-même et sur la preuve de conformité aux critères d’acceptation à définir par l’opérateur de l’installation.

La qualification de procédé est souvent un processus qui se déroule au sein d’une installation, ce qui explique la liaison entre les termes. Le processus de qualification et de validation est illustré dans le graphique suivant (Figure 2)

DQ – Qualification de conception (Design Qualification)

La première étape de qualification d’un autoclave commence presque au moment où vous formulez et documentez vos besoins pour l’appareil à acheter. Vous créez dès ce moment vos spécifications d’exigences utilisateur (URS – User Requirement Specification). Il s’agit des exigences auxquelles est soumis un appareil et qu’il doit impérativement satisfaire. Chez de nombreux fabricants, les autoclaves peuvent être équipés d’options qui ont par exemple une influence sur la précision ou la vitesse du procédé. Si certaines options relatives aux procédés à réaliser ne sont pas prises en compte dans l’URS, et si l’appareil n’en est pas équipé, cela peut rendre la qualification et la validation beaucoup plus difficiles voire même complètement impossibles par la suite. Dès cette phase, les futurs opérateurs doivent donc préciser exactement à quoi servira l’autoclave, à quelles exigences devront être soumis les procédés et quelles normes et lignes directrices devront être respectées. Selon la complexité de l’installation ou de l’autoclave, la portée de l’URS variera considérablement. Les fournisseurs d’autoclaves soumettront une offre sur cette base et un cahier des charges sera élaboré en coopération entre l’opérateur et le fabricant. Le contrôle de conformité est une composante élémentaire du premier niveau de qualification – la qualification de conception (DQ). Après une DQ réussie, l’appareil est fabriqué par le fabricant selon les spécifications convenues. En parallèle (soit en interne avec le fabricant soit avec un prestataire de services externe), la création des documents nécessaires (plan de validation) pour les étapes suivantes IQ, OQ et PQ peut maintenant être lancée. Ces documents constituent la base de la mise en œuvre des IQ, OQ et PQ et indiquent les inspections et les essais à effectuer ainsi que leurs paramètres et critères d’acceptation. Une documentation détaillée est requise pour prouver que tous les contrôles et tests ont été effectués avec succès.

IQ – Qualification de l’installation (Installation Qualification)

Après l’achèvement réussi de la qualification de conception et la livraison réussie de l’appareil, l’étape suivante de qualification de l’autoclave sur site, la qualification de l’installation (IQ), peut commencer. L’adéquation du lieu d’installation, les caractéristiques physiques de l’autoclave fourni ainsi que l’exhaustivité de la documentation relative à l’appareil sont ici vérifiées et documentées dans les documents de qualification. La documentation comprend généralement le mode d’emploi, les instructions d’entretien, de nettoyage et d’étalonnage, ainsi que les certificats de matériaux et les fiches techniques des différents composants installés. Si ce niveau de qualification a également été atteint avec succès, ou si les écarts éventuellement détectés ont été évalués sur la base d’une analyse des risques et que des mesures appropriées ont été prises pour les éliminer, la qualification opérationnelle (OQ) de l’installation peut être lancée.

OQ – Qualification opérationnelle (Operational Qualification)

Il s’agit ici de prouver que les appareils, les installations, les utilitaires ou les systèmes sont conformes aux exigences et aux spécifications de l’opérateur qui ont été définies dans le cadre de la qualification de conception. Des tests sont effectués pour prouver que l’appareil fonctionne comme prévu. Ceux-ci comprennent un étalonnage ainsi que la simulation des conditions de panne, de défaut et d’arrêt de l’appareil. Cette procédure sert de preuve documentée que les défauts pouvant avoir une incidence sur la sécurité ou la qualité du produit sont correctement détectés par l’autoclave. L’exécution des cycles de stérilisation de l’autoclave sans produit introduit fait également partie du champ de la qualification fonctionnelle. Pour ce faire, on insère dans l’autoclave des capteurs de température et un capteur de pression qui utilisent un enregistreur de données pour mesurer la pression et la température indépendamment du contrôleur de l’autoclave. Les valeurs de température et de pression ainsi déterminées peuvent ainsi être comparées aux valeurs déterminées par le contrôleur de l’autoclave. De plus, des bio-indicateurs à base de Bacillus Stearothermophilus sont introduits dans l’autoclave afin de prouver l’efficacité biologique du procédé de stérilisation. L’objectif est de fournir la preuve documentée qu’un appareil ou une installation, sans produit, est adapté à l’usage auquel il est destiné.

PQ – Qualification de performance (Performance Qualification)

Une fois qu’il a été prouvé que l’autoclave fonctionne correctement sans produit, les performances de l’appareil sont vérifiées selon le plan de validation défini à l’avance, dans le but de prouver que les exigences de procédés définies sont également satisfaites dans des conditions réelles (avec le produit). Il convient de noter que la répartition de la température dépend du produit à stériliser et qu’un test PQ distinct doit donc être effectué pour chaque configuration de charge. Pour ce faire, on définit des modèles de charge qui doivent être représentatifs des charges auxquelles on peut s’attendre dans les opérations quotidiennes. Cela s’effectue souvent selon le schéma suivant : – Charge minimale – Charge moyenne – Charge la plus critique

Dans tous les cas, la charge la plus critique doit  cependant être vérifiée par rapport par exemple à la quantité de charge. D’autres paramètres doivent éventuellement être pris en compte s’ils peuvent influencer le résultat du procédé de stérilisation. Comme dans l’OQ, le procédé de stérilisation est contrôlé par des capteurs de température et de pression qui enregistrent les données correspondantes indépendamment du contrôleur de l’autoclave, au moyen d’un enregistreur de données. De plus, l’efficacité biologique du procédé de stérilisation est également prouvée par des indicateurs de référence basés sur Bacillus Sterothermophilus. Dans la PQ, à la différence de l’OQ, les capteurs de température ainsi que les bio-indicateurs sont placés dans le produit à tester (charge de référence) afin de fournir la preuve de l’efficacité de la stérilisation du produit. Il est important que les capteurs de température et les bio-indicateurs soient placés aux endroits du produit où l’on s’attend à ce que l’effet stérilisant soit le plus difficile à obtenir. L’objectif est de prouver de manière documentée qu’un procédé fournit de manière reproductible le résultat escompté en tenant compte du produit. Lors de l’exécution de l’OQ et de la PQ, le nombre de points de mesure de température dans la chambre de travail doit être conforme aux recommandations des normes pertinentes telles que EN 556 ou les directives GxP, car tout écart par rapport à celles-ci conduira probablement à des interrogations lors d’une inspection. 12 points de mesure de température doivent ainsi être disposés par 1 m3 de chambre de stérilisation. Un bio-indicateur à base de Bacillus Stearothermophilus doit être placé à chaque point de mesure de température.

Quand un produit est-il stérile et quand une validation est-elle réussie ? – Sterility Assurance Level

La norme EN 556 nous informe également sur les cas dans lesquels un produit peut être qualifié de stérile et dans lesquels un procédé de stérilisation est considéré comme reproductible, c’est-à-dire qu’il fournit toujours le même résultat, à savoir un produit stérile. C’est ici ce que l’on appelle le Sterility Assurance Level (SAL) qui est défini. Le SAL suppose une population théorique de par exemple 100 000 (105) micro-organismes (Colony Forming Units – CFU). Bacillus stearothermophilus est utilisé comme indicateur de référence (bio-indicateur) pour tester les procédés de stérilisation à la vapeur. Le SAL exige maintenant que, selon le produit à stériliser, il faut obtenir la plus grande probabilité possible que tous les micro-organismes soient effectivement tués et que tous les produits soient effectivement stériles. Cette probabilité la plus élevée possible est considérée comme prouvée si une valeur SAL de 10-6 est atteinte. Cela signifie que la probabilité qu’un produit soit encore non stérile après le procédé de stérilisation est de 1:1 000 000 000.

Revalidation

Si tous les niveaux de qualification et la ou les validations du procédé ont été effectués avec succès, l’opérateur doit définir un intervalle pour la revalidation. Pour ce faire, il est judicieux de se concerter avec le fabricant de l’autoclave, car il est logique de combiner la revalidation avec l’étalonnage périodique nécessaire des capteurs de l’appareil. La prudence est de mise lors des modifications des paramètres de procédé. Ces modifications incluent par exemple

  • La modification des paramètres de l’appareil (p. ex. la modification de la température de stérilisation et/ou de la durée de stérilisation
  • La modification de la configuration de charge ou de la composition du produit à stériliser
  • La modification de l’emballage pour les produits emballés
  • Les réparations de l’appareil et les remplacements de composants qui y sont associés
  • Les mises à jour du logiciel de l’appareil

Si les modifications mentionnées ci-dessus se produisent, leur influence sur le procédé global validé doit être examinée. Si l’on peut s’attendre à ce que la modification ait une influence sur l’ensemble du procédé, cette influence doit être déterminée, évaluée et documentée dans le cadre d’une revalidation. Cela peut entraîner des ajustements nécessaires à l’ensemble du procédé afin qu’il puisse continuer à respecter les paramètres définis avant la modification. Étant donné que les modifications peuvent également se produire de manière progressive, et donc être peu ou pas perceptibles, une revalidation doit toujours être effectuée à intervalles fixes. Un intervalle d’un an s’est avéré efficace. Pour les procédés particulièrement critiques, l’intervalle de revalidation peut cependant être plus court.

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